Advances in the Study of Natural Product Polysaccharides for the Relief of Depression and Their Mechanisms
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摘要: 抑郁症是一种常见的精神障碍类疾病，临床上对抑郁症的缓解和治疗多采用抗精神病类药物，但长期使用此类药物会使患者产生嗜睡、恶心、记忆力下降等严重后遗症。因此，有效地预防或缓解抑郁症，减少抑郁症患者治疗过程的痛苦及副作用，提高抑郁症的治愈率成为当今研究热点。多糖是一种从天然产物中提取的具有生物活性的物质，许多研究表明，天然产物中的多糖能够有效缓解抑郁症，本文综述了天然产物中的多糖通过调控大脑神经元功能障碍、调节HPA轴功能异常、调节机体炎症、调节微生物-肠-脑轴功能对抑郁症的缓解作用及其机制，并依据这些作用机制提出未来可将多糖制品与药物进行交联使用作为预防、缓解和治疗抑郁症新的治疗策略，为治疗抑郁症提供新的靶点和候选化合物。Abstract: Depression, as a common mental disorder, is often alleviated and treated with antipsychotic drugs in clinical practice. However, long-term use of such drugs can lead to serious sequelae such as drowsiness, nausea and memory loss in patients. Therefore, effective prevention or relief of depression, reducing the pain and side effects of treatment for depressed patients and increasing the cure rate of depression have become current research hotspots. Polysaccharides are biologically active substances derived from natural products, and many studies have shown that polysaccharides in natural products are effective in alleviating depression. This paper reviews the effects and mechanisms of polysaccharides in natural products on the alleviation of depression by modulating neuronal dysfunction in the brain, modulating HPA axis abnormalities, modulating inflammation in the body, modulating microbial-gut-brain axis functions, and propose the cross-linking of polysaccharide products with drugs as a new therapeutic strategy for the prevention, alleviation and treatment of depression in the future based on these mechanisms of action. The study also suggests new targets and candidate compounds for the treatment of depression.
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Keywords:
- natural products /
- polysaccharides /
- depression /
- mechanism
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抑郁症作为一种常见的精神障碍疾病，严重危害着人类的身心健康。抑郁症患者通常表现出思维迟钝、情绪低落和意志力下降等症状[1]。由于重症患者常伴有自我伤害和自杀倾向，使得抑郁症成为世界上自杀率最高的疾病。同时，该疾病会严重影响甚至损害病人的消化系统、免疫系统和神经系统[2]。抑郁症发病机制十分复杂，其致病机理尚未清楚。现有研究表明抑郁症的主要特征是患者神经递质水平异常、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常、机体激素失调并伴有炎症、发生肠道菌群相关疾病等[3]。
目前，主要使用化学药物—抗精神病类药物进行抑郁症的治疗，其可分为第一代和第二代药物[4]。第一代药物主要是多巴胺受体阻断剂，其通过阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而具有抗精神病作用，长期使用会造成嗜睡、心律紊乱等副作用。针对第一类药物在治疗中所产生的问题，第二代药物则兼顾了疗效和低副作用，代表药物有氟西汀、帕罗西汀等，主要通过抑制5-羟色胺（5-HT）的再摄取来改善抑郁症和缓解焦虑[4]。5-HT作为吲哚衍生物之一，是一种能在神经内分泌系统中发挥抑制作用的神经递质，具有调节情绪、改善记忆及提高认知等作用，被认为是快乐的信使[5]，其水平的降低与抑郁、焦虑的发生具有密切相关性。然而第二代药物往往起效缓慢，抗焦虑作用弱并伴有长时间认知损害[6]。同时，抗精神病类药物只能作用在一个位点或一种类型靶位，具有局限性。由此导致抑郁症具有低缓解率、高复发率和对患者具有明显副作用等特点，且只有12.7%的患者接受最低限度的充分治疗[7]。
因此，开发一种高效、长期使用且低副作用的抗抑郁药物成为近期的研究热点。多糖是一种由单糖通过糖苷键连接形成的具有生物活性的大分子，由多羟基聚合物及其衍生物形成，广泛存在于高等植物、动物、微生物和藻类等天然产物中[8]。大量研究表明多糖具有消炎、抗氧化、抗病毒、免疫调节、降糖和降血脂、调节肠道菌群等作用[9]。同时现有研究证明，天然产物中的多糖分子可有效缓解抑郁症，其作用机制引起研究者们的广泛关注[10]。有研究者指出其机制是通过调节大脑功能、生物和免疫屏障等来实现，并且通常可以用于多个靶点，具有显著的治疗效果和较少的副作用[11]。然而，关于多糖与抑郁症的关系报道较少。本文综述了近年来天然产物多糖对抑郁症的缓解作用及其作用机制的研究进展，为进一步研究预防、缓解和治疗抑郁症以及治疗药物的开发提供参考。
1. 天然多糖通过调控大脑神经元功能障碍缓解抑郁症
尽管抑郁症的发病机制仍在探索之中，但近年来，神经元假说已成为当前的研究热点[12]。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）是一种主要用于大脑中兴奋性突触传递的受体[13]，它在海马神经元的突触形成和突触可塑性中都起着重要作用[14]，与抑郁症密切相关。AMPA受体有GluR1、GluR2、GluR3、GluR4四种亚型。最近的研究表明，在抑郁症患者和抑郁症动物模型中，海马区的GIuR1表达水平明显降低。另一方面，抗抑郁药物氯胺酮和氟西汀也是通过调节AMPA受体的表达或活性来发挥其抗抑郁作用[15−16]。此外，在抑郁症的发生和发展过程中，由于脑神经受损，相关神经递质的分泌紊乱通常伴随着其上游和下游效应分子的变化[17−18]。抑郁症通常会显著损害海马组织中的神经递质传递功能[19−20]。因此，在抑郁症的实验模型中，检测海马组织中的神经递质水平被用作评估抑郁的一般方法[21]。图1表示了与抑郁症相关的神经递质可能会给人带来的负面情绪，这些神经递质包括海马组织多巴胺（dopamine，DA）、5-HT、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamate，GLU）等[21−23]。其中，DA缺乏能够引起悲伤和自我否定[24]；5-HT作为中枢系统中抑郁过程中的重要靶点，其分泌减少能够诱发人类抑郁与自杀行为[25]，色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）是合成5-HT的关键限速酶，分为TPH1和TPH2两种异构体[26]，可表征5-HT合成正常与否；脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）与认知功能障碍有关[27]；GABA直接作用于人类的认知和焦虑情绪[23]，海马组织中GLU水平的异常升高可引发兴奋性神经毒性，进而促使抑郁情绪的产生，通常通过GABA/GLU比例的变化判定大脑中兴奋性抑制功能失调与否[28]。
基于大脑神经元功能对抑郁症的研究，周鸿铭等[29]以慢性不可预知性温和应激法（chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导被摘除卵巢的大鼠形成抑郁动物模型，实验结果表明，与抑郁症模型组相比，硫酸化茯苓多糖（sulfated polysaccharide of Poria cocos，SP）（25、50、100 mg/kg）剂量组给药21 d后，大鼠的空间学习与记忆能力显著提高（P<0.05）；通过尼氏染色结果表明，模型组大鼠的海马神经元分层不良、排列混乱、细胞膜皱缩、染色质聚集并且核仁不清晰，SP处理组的上述病理损伤均有所减轻；大鼠海马AMPA受体GluR1与其磷酸化p-GluR1表达水平明显增加（P<0.05），表明SP可以减轻海马神经元的损伤。实验还发现，与SP高剂量组（100 mg/kg）相比，SP与AMPA受体拮抗剂共同作用会降低SP的抗抑郁作用，同时GluR1和p-GluR1的表达量均显著降低（P<0.05），这表明，SP的抗抑郁作用可能是通过调节AMPA受体GluR1的表达来传导的。汤娟等[30]同样用CUMS诱导大鼠抑郁症模型，实验结果显示，通过SP（分别设置25、50、100 mg/kg剂量组）干预可以显著提高模型大鼠的GluR1和p-GluR1表达水平（P<0.05），并明显减轻海马神经元损伤；SP通过刺激BDNF和磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（phosphorylated cyclic AMP response element binding protein，p-CREB）的表达，发挥出抗抑郁活性。已有研究表明，p-CREB和BDNF信号分子参与了由神经系统疾病（如抑郁症）引起的认知障碍[31]。因此，SP的抗抑郁机制可能与增加海马GluR1受体介导的突触传递，进而激活BDNF蛋白表达，上调海马p-CREB水平有关。
除上述研究之外，丁超等[32]用CUMS诱导抑郁症小鼠模型来研究当归多糖（polysaccharide of Angelica，AP）对抑郁模型小鼠的影响及其机制。结果显示，模型组小鼠海马组织中的TPH1表达明显减少，表明小鼠大脑中5-HT合成受损；在高剂量AP组小鼠海马组织中，TPH1 mRNA表达增加，表明AP可能与TPH1 mRNA表达增加导致的5-HT合成增多有关。将这一结果与大脑神经递质含量的变化结果相结合，表明AP可通过上调TPH1表达改善慢性应激引起的小鼠大脑中5-HT合成受损的情况。在以后的研究中，可进一步讨论天然多糖对大脑中神经递质上下游效应分子的影响。
新的研究表明，在海马神经未发生变化的情况下，激活新生神经元海马齿状回（dentate gyrus，DG）可产生抗抑郁作用[33]，DG的神经发生也可以影响与海马相关的学习、记忆等认知功能。神经元假说提出抑郁症与机体神经元受损有关，而抗抑郁药物往往通过增加神经元活性产生效果。因此，今后的研究有待探索出更多天然多糖调控大脑功能障碍缓解抑郁症的神经元作用靶位。
2. 天然多糖通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活缓解抑郁症
下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴中包括下丘脑、垂体、肾上腺和相应的下游靶器官，是人体神经内分泌免疫网络的调节中心，在维持内环境稳态中发挥着重要作用[34]，它的特点是调节糖皮质激素的级联反应。如图2所示，当机体受到应激时，参与应激反应的HPA轴就会被激活，导致下丘脑旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）分泌增加，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-hormones，ACH），进一步刺激肾上腺皮质释放皮质醇（啮齿类动物中为皮质酮（corticosterone，CORT））。CORT的增加通过糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors，GR）发挥负反馈作用，抑制HPA轴活跃以恢复CORT水平[35]。如果长期存在此应激反应，机体负反馈调节就会受损，HPA轴被过度激活，导致机体神经功能紊乱，形成恶性循环，使得其成为抑郁症发生的重要原因之一。临床研究表明，HPA轴的异常在抑郁症患者中广泛存在，而HPA轴功能会随着抑郁症患者康复后显著改善。由此可见，HPA轴与抑郁症有密切的联系。
在研究多糖通过调节HPA轴缓解抑郁症时，Shen等[36]采用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和CUMS诱导抑郁症小鼠模型评价黄精多糖（polysaccharide of Polygonatum sibiricum，PSP）的抗抑郁作用和机制。通过实验表明，模型构建成功，且与对照组相比，模型组小鼠血清中的皮质激素水平显著增加。说明PSP（设置剂量为400 mg/kg）通过下调抑郁症小鼠的血清皮质激素水平抑制HPA轴功能亢进。刘佳蕾等[37]通过CUMS构建小鼠抑郁模型探讨了百合多糖（polysaccharide of Lily，LLP）与黄芪多糖（polysaccharide of Astragalus，APS）的联合作用机制（设置LLP+APS，0.1 g/kg+0.1 g/kg剂量组）。结果表明，与空白组比较，模型组小鼠抑郁行为显著，且小鼠血浆中ACTH和CORT水平极显著升高（P<0.01）；与模型组比较，LLP组、ASP组和LLP+APS组小鼠抑郁行为均有极显著改善（P<0.01），LLP+APS的抗抑郁作用大于单一多糖的抗抑郁作用；各多糖组血清中ACTH和CORT水平显著降低（P<0.05）。在这项研究中，两种多糖被结合起来，二者联用后，增加了甘露糖与葡萄糖的比例。由于甘露糖和葡萄糖均可被神经元细胞直接摄取，为其提供能量，抑制神经元细胞凋亡，进而发挥抗抑郁的作用[38−39]，抑制HPA轴和神经元细胞的损伤。
HPA轴的过度活动是抑郁症发生和发展的一个重要病理学基础[40]。最近的研究表明，HPA轴过度活动主要受兴奋性氨基酸递质和受体的高活性与抑制性氨基酸递质和其受体的低活性的综合影响。因此，未来的研究可侧重于多糖抑制兴奋性氨基酸递质及其受体和刺激抑制性氨基酸递质及其受体的机制及靶位点。
3. 天然多糖通过降低神经炎症因子水平缓解抑郁症
大量的证据证实了抑郁症与神经炎症之间密切而复杂的关系。神经炎症是一种由细胞因子和趋化因子介导的先天机制，它可以保护宿主免受任何可能的伤害。特别是促炎症细胞因子，如TNF-α和L-1家族的细胞因子被认为是引发炎症的原因。大脑中的炎症反应通过吸引白细胞到炎症部位并激活促炎症因子，从而产生抗炎因子和其他因子进行免疫调节。大量的研究表明，抑郁症患者体内一直伴随存在促炎因子升高的情况，如图3所示，主要包括白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在抑郁症患者体内过度激活[41]，从而导致神经炎症的发生。在接受抗抑郁药物治疗后，当这些促炎细胞因子水平正常化时，抑郁症的临床症状会得到缓解，然而治疗反应欠佳则与炎症因子水平久高不降有关[42]。炎性小体NLRP3（Nod-like receptor pyrin domain- containing 3，NLRP3）是细胞内的一种多蛋白复合体，由NLRP3受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）和半胱氨酸天门冬氨酸酶（caspase-1）组成，它作为神经炎症中发挥作用的靶点，当NLRP3炎症小体被激活时，受体蛋白经ASC传导，caspase-1作为效应蛋白便会自切割，促进促炎因子等成熟，从而引起神经系统受损[43−44]。在中枢神经系统受到损伤的时候，小胶质细胞会首先作出反应，激活的小胶质细胞分泌多种促炎介质,从而诱导星形胶质细胞产生多种继发性炎症分子，诱导神经炎症发生，神经炎症诱导海马神经发生减少，从而导致抑郁症的发生。
基于多糖与抑郁症神经炎症假说，Liu等[46]通过建立CUMS小鼠抑郁模型观察忍冬多糖（polysaccharide of Lonicera japonica，LJP）对炎症因子水平及相关炎症信号通路的调控作用。结果表明，与空白组相比，模型组小鼠海马组织中NLRP3、caspase-1、IL-1α的蛋白表达均显著上调（P<0.05）。然而，LJP给药（设置30、100 mg/kg剂量组）后，显著抑制了这种上调。推测LJP可能通过调节NLRP3炎症通路来抑制抑郁症的发生。陈可琢等[47]通过CUMS结合孤养法构建抑郁症大鼠模型，设置1.0、3.0、5.0 mg/kg不同剂量茯苓酸性多糖（acidic polysaccharides of Poria cocos，AP）组进行实验。结果表明，AP给药后，能改善大鼠的抑郁样行为，降低血清中IL-1β、IL-18、TNF-α炎症因子水平以及NLRP3、ASC、caspase-1表达水平。通过实验证明，AP具有显著的抗抑郁活性，其作用机制可能与调节NLRP3炎症小体信号通路有关。史云静等[48]通过脂多糖（LPS）引起小鼠焦虑和抑郁行为，发现茯苓多糖（Poriacocos polysaccharide，PPS）（设置4、8、16 μmol/L剂量组）能缓解LPS 处理的 BV-2 细胞TNF-α和IL-1β等炎症因子的表达（P<0.01），显著降低海马组织NLRP3、ASC、Cleaved caspase-1水平（P<0.01），抑制 NLRP3 炎性体信号传导，降低炎症水平，缓解LPS 诱导的焦虑和抑郁样行为。丁继红等[49]采用单笼孤养及慢性轻度不可知应激刺激建立大鼠抑郁模型，结果显示，刺五加多糖（Acanathopanax senticosus polysaccharides，ASPs）（设置60、120 mg/kg剂量组）给药后大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平显著降低（P<0.05、P<0.01），CAT、SOD活性及p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达显著增加（P<0.05、P<0.01），这表明ASPs能够缓解抑郁症，其机制与调控PI3K/Akt/mTOR通路及抗炎、抗氧化应激作用有关。以上结果表明，多糖能通过调节神经炎症缓解抑郁症，且与神经炎症相关的信号通路不止一种。
利用多糖靶向各种与氧化应激和炎症相关的细胞信号通路，例如MAPK、NFPK和PI3K/Akt[50−52]信号通路，正在成为预防和治疗抑郁症的新方法。研究表明，多糖类化合物可以通过下调信号转导途径的关键信号介质，抑制与炎症相关的细胞信号通路，显著降低炎症反应的发生与发展。因此，确定多糖调节相关信号通路的潜在机制，将为开发预防和治疗抑郁症的功能化合物提供重要依据。
4. 天然多糖通过调节微生物-肠-脑轴功能缓解抑郁症
随着不断对抑郁症发病机制与肠道菌群方面的交联研究，专家学者们发现很多神经系统疾病与肠道菌群稳态之间存在着密切的联系，如图4所示，肠道菌群对脑功能、神经发育有重要意义[53]。研究人员通过灌胃的方式将抑郁症患者粪便中的微生物群移植到处理后的大鼠（微生物群耗尽）体内。结果表明，抑郁症患者的肠道微生物群诱导了受体动物产生抑郁行为和相关的生理特征，包括快感缺乏和焦虑行为[54]。此外，研究表明，肠道微生物群失调可导致代谢紊乱，增加炎症细胞因子的水平，减少神经保护因子的产生，并误导神经元蛋白产生错误的免疫反应，这些都强调了肠道微生物群失调作为抑郁症的潜在风险因素的作用机制。肠-脑轴通过双向通信网络组成，它监测和整合肠道功能，并将它们与大脑的认知和情感中心联系起来，其组成包括中枢神经系统、肠道神经系统和自主神经系统，以及神经内分泌、肠道内分泌和神经免疫系统[55−57]。肠道微生物菌群通过迷走神经通路和免疫系统向大脑发送信号，调节大脑的功能和活动，进而影响抑郁症的发病机制[58−59]。有相当多的证据表明，由肠道微生物菌群与肠-脑轴互动构建的微生物-肠-脑轴在调节大脑功能和行为方面发挥着重要作用。
基于微生物-肠-脑轴的研究，Yan等[60]通过CUMS模型诱导小鼠的焦虑和抑郁行为，从而探究黄秋葵多糖（polysaccharide of Okra，OP）的抗抑郁作用机制。实验发现，400 mg/kg的OP处理后，肠道菌群的代谢产物乙酸、丙酸和丁酸水平增加，说明OP可调节肠道微生物群的分布和组成；与模型组小鼠相比，OP减少了小鼠结肠的组织病理学损伤；OP几乎完全逆转了大脑中枢神经系统中海马区toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）信号及其下游级联的增加。TLR4/NF-κB通路是一种存在于大脑海马区中与抑郁症相关的信号转导通路[61]。当TLR4被其配体激活，它可以通过MyD88适配器激活NF-κB信号通路，并与诸多促炎介质的转录相连接[62−63]，然而炎症因子的增加可进一步刺激NF-κB信号的激活，导致炎症因子进一步释放，减少神经保护因子的产生，并误导神经元蛋白发生错误反应导致细胞死亡，影响大脑的认知和情感中心，最终导致抑郁的产生。实验结果表明，OP对CUMS诱导小鼠的抗抑郁样作用可能是通过抑制微生物-肠-脑轴来实现的。
有研究表明[64]，源自植物的水溶性多糖经机体微生物发酵可产生一系列代谢物，其中最主要的是短链脂肪酸，它是一种参与肠-脑轴交联的介质，可影响大脑功能和人类情绪。短链脂肪酸可以诱导具有阿魏酸酯酶基因的细菌释放阿魏酸[65]，阿魏酸可调节肠道生理，甚至进入血液，影响全身健康[66]。阿魏酸可以通过调节5-HT系统发挥抗抑郁作用[67]。到目前为止，针对抑郁症的关键菌群尚未确定，且目前的研究还局限于动物实验，人体临床试验相对较少，通过调节肠道菌群治疗抑郁症具有更广阔的研究空间。多糖干预改善肠道菌群失衡为预防和治疗抑郁症提供了新的治疗策略。
5. 展望
综上所述，多种天然多糖均可直接或间接缓解抑郁症。在目前报道的文献资料中，食物来源的天然多糖缓解抑郁症机制主要涉及调控大脑神经元功能障碍、调节HPA轴功能异常、调节机体炎症、调节微生物-肠-脑轴功能等。由于大脑的各个组成部分具有高度关联性，所以在今后的研究中可以寻找上述组成部分之间的交叉点，从而更加有效地预防、缓解和治疗抑郁症。
目前，抑郁症研究和潜在抑郁保护剂的测试最常用的模型是小鼠和大鼠。与哺乳动物相比，啮齿类动物模型具有显著的优点，包括其代谢及疾病特点与人类高度类似，且体型较小、性情温顺、易于饲养等。然而，已知啮齿类动物在大脑、神经结构组织上与哺乳动物有很大的不同，因此在今后的研究中需要多关注啮齿类动物的特异性。由于人相较其他物种在思维、情感上具有更高的复杂性，与啮齿动物相比，非人灵长类动物的大脑更像人类，所以关于多糖对抑郁症的缓解和治疗作用还需要进一步利用高等动物进行临床前的研究，并最终通过人体进行真正的临床试验进行验证。
临床上引起抑郁症的原因多种多样，主要概括为遗传、精神状态以及社会环境等。多糖对抑郁症的抑制作用也分为多方面，文中已述，在此不再赘述。值得注意的是，许多抑郁患者还伴随强迫症、焦虑症等其余精神疾病。因此，在今后的研究中，可交叉检查多糖在共病因素中共病模型的疗效，运用联合治疗提高或优化治疗抑郁症的效果。随着社会对抑郁症的逐渐重视，以及科学家们对抑郁症了解的程度不断加深，未来可通过开发多糖类食物或者药物或多糖与药物的交联使用来有效地预防或缓解抑郁症，减少抑郁症患者治疗过程的痛苦，提高抑郁症的治愈率。此外，食品天然多糖的分子量和化学结构在一定程度上影响其生物活性，多糖组成与抑郁症的构效关系，包括其分子量、单糖组成、糖苷连锁等，以及两种及两种以上多糖共同作用都是今后研究的重点方向，开发由天然产物多糖改善肠道微生物菌群从而缓解和治疗抑郁症的食物或药物也将是今后研究重点之一。
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